הנושא המרכזי של ספר דברים הוא הנאמנות הנלהבת והבלעדית שבני ישראל חייבים לה ' , כמו שנאמר : " שמע ישראל ה ' אלהינו ה ' אחד . ואהבת את ה ' אלהיך בכל לבבך ובכל נפשך ובכל מאדך " ( ו , ד ה ) . פעם אחר פעם מאיץ משה בישראל שיעבדו את ה ' לבדו ויימנעו ממנהגים הקשורים בפולחנות ובמנהגים אליליים . אין ספר אחר הדורש מאמץ כה נמרץ למנוע מבני ישראל לעבוד אלוהים אחרים : הוא קובע דין מוות לאיש ישראל העובד לאל אחר , או אף למי שמסית לכך ; הוא קובע שיש להשמיד את העמים היושבים בארץ כנען , לבל ישפיעו על בני ישראל לעבוד את אלוהיהם או לנהוג על פי מנהגיהם הנתעבים , כגון רצח פולחני ( הקרבת בנים ובנות לקורבן ); והוא מזהיר שעבודת אלוהים אחרים תמיט על ישראל חורבן וגלות ( דב ' ד , כה כח ; ז , א ד ; יא , טז יז ; יג ; יז , ב ה ; כ , טז יח ; כח , טו סח ) . כפועל יוצא מנאמנות זו , על ישראל לבטוח בה ' בעתות מלחמה ולעמוד בפני האויב ללא פחד וללא מורא ( דב ' א , כט ואילך ; ז , יז ואילך ; כ ) .
אל הספר